간경화 환자에서 표준단기 항결핵치료에 의한 간독성의 고찰

서론

결핵은 2010년도 기준으로 880만의 환자가 발생하였으며 140만이 목숨을 잃을 정도로 세계적으로 주요한 건강 문제 중 하나이다1. 약제 유발성 간손상은 isoniazid와 rifampin과 같은 효과적인 항결핵약제의 사용을 제한하는 잘 알려진 부작용이다2. 이전 연구들에서 결핵 치료 중 발생하는 약제 유발성 간손상의 위험 인자는 고령, 여성, 알코올 사용, 영양 실조 및 기저 만성 간 질환이었다.
간경화가 있는 사람은 그렇지 않은 경우보다 면역 능력이 감소되어 있어 결핵에 걸릴 위험성이 증가하게 된다. 비록 만성 간질환은 약제 유발성 간손상의 위험성을 증가시킨다고 알려져 있으나, 간경화와 결핵 치료중의 약제 유발성 간손상의 발생 사이의 정확한 연관관계는 문헌상 명확하게 밝혀지지 않았다.
본 연구의 목적은 간경화 환자는 isoniazid, rifampin, ethambutol, 또는 pyrazinamide를 포함한 표준단기 항결핵치료 중 대조군 보다 약제 유발성 간손상의 위험성이 높은지를 밝히는 것이다.

연구대상 및 방법

연구대상과 대조군

전남대학교병원과 광주기독병원에서 2000년 1월부터 2009년 12월까지 활동성결핵으로 새롭게 진단 받았고 기저로 간경화를 가진 20세 이상의 모든 환자들이 컴퓨터를 이용한 의료기록에 의해 찾아졌다. 총 136명의 항결핵제제로 치료받은 간경화 환자들이 찾아졌고 그들의 의료기록을 후향적으로 분석하였다. 총 136명의 간경화 환자 중, 추적 관찰이 불가능한 41명, 3개월 미만 우리의 병원에서 치료를 받고 그들의 의뢰 기관으로 전원된 8명, 항결핵제의 1차 약제에 대한 저항성 때문에(n=6) 또는 기저AST/ALT ≥ 120 IU/L이거나 고빌리루빈혈증 ≥ 3 mg/dL (n=16) 이어서 초기에 2차 결핵 약제 치료를 받은 22명, 추적 간 기능 검사결과를 알 수 없었던 7명, 약제 유발성 간손상 때문이 아닌 다른 원인으로 사망한 8명의 환자들은 배제 되었다.
최종적으로 표준 항결핵제제 치료를 받은 간경화 환자 50명이 본 연구에 포함되었다. 대조군으로 2008년 1월부터 12월 까지 B형 간염 바이러스 표면항원 또는 C형 간염 바이러스 항체 음성이며, 다른 어떤 만성 간질환도 없으면서 항결핵제제 투여를 받은 결핵환자 201명을 대상으로 하였다. 201명의 대조군 중에서 추적관찰이 불가능한 환자 3명, 연구를 시행한 병원에서 3개월 미만의 치료를 받고 다른 병원으로 옮긴 환자 10명, 비정상적 기저 간 아미노전달효소 수치를 보인 환자 21명, 기저로 악성종양이 있는 환자 5명, 유용한 추적 간 기능 검사 결과가 없는 환자 6명,

2차 항결핵제제를 투여 받은 환자 9명은 본 연구로부터 제외되었다. 결과적으로 147명의 환자들이 대조군에 할당되었다.
간경화의 진단은 병력 청취, 신체검사, 임상적 그리고 생화학적 조사 결과 또는 복부 영상 소견에 기초했다. 모든 간경화 환자 중, 9명의 초음파 검사와 35명의 전산화 단층촬영을 포함해 44명의 환자들에게 복부 영상이 수행되었고 간경화 표면이나 간의 재생 결절 그리고 비장종대가 영상에서 발견되었다. 모든 간경화 환자들은 간경화의 정도를 평가하기 위해서 Child-Pugh 분류에 따라서 분류되었다9. 이 분류는 복수, 간성 뇌증, 혈청 알부민, 빌리루빈 수치, 그리고 prothrombin time로 구성된다.
본 연구는 전남대학교병원 생명의학연구윤리심의위원회로부터 승인을 받아 진행하였다. 본 연구는 후향적 연구로 환자로부터의 동의서는 받지 않았다.

일시적 아미노전달효소 상승과 약제 유발성 간손상의 정의

 

우리는 일시적인 아미노전달효소 상승과 약제 유발성 간손상을 세계 보건 기구의 독성 분류 기준과 미국 흉부 학회의 결핵 치료 지침을 채택하여 정의하였다10,11. 일시적 아미노전달효소 증가는 AST 또는 ALT 수치가 정상 상한치의 세배 이하로 증가되고(120 IU/L) 계속되는 항결핵제제의 사용에도 불구하고 저절로 정상화 되는 경우로 정의하였고, 약제 유발성 간손상은 AST 또는 ALT 수치가 120 IU/L보다 높은 경우로 정의하였다.
간손상의 심한 정도는 유발성 간손상이 있을 때의 아미노전달효소를 기준으로 하였다. 만약 AST 또는 ALT 수치가 200 IU/L미만이면 약제 유발성 간손상은 경함으로 분류하였다. 200에서 500 IU/L범위의 AST 또는 ALT 수치는 중간으로 분류하였고, AST 또는 ALT 수치가 500 IU/L이상이면 심함으로 하였다.

치료와 모니터링

Isoniazid, rifampin, ethambutol, 그리고 pyrazinamide를 2개월간 사용하고 이후 isoniazid, rifampin 그리고 ethambutol을 4개월간 사용하는 6개월 용법은 대한민국 국민 결핵 프로그램에 의해 추천되어 왔다12,13. 대체요법으로는, isoniazid, rifampin 그리고 ethambutol의 9개월 용법을 사용할 수 있다12,13. 따라서 본 연구 대상환자들은 초기에 isoniazid (300mg),rifampin (450 ~ 600mg), ethambutol (800 ~ 1,200mg), 그리고 pyrazinamide (1,500mg)의 치료를 매일 받았다. 그러나, 초기치료 용법에 pyrazinamide의 포함 여부에 대한 결정은 치료를 시행한 의사의 판단에 따라 사례 별로 결정되었다. 외래에서 항결핵치료를 받은 모든 환자들은 초기 치료 시작 후에 간 기능 장애를 시사하는 증상이 없어도 한 달 또는 두 달 단위로 AST 그리고 ALT를 포함하는 정기적 간 기능 검사가
시행되었다.
약제 유발성 간손상의 치료는 모든 환자들에서 일반적으로 권유되는 치료 방법으로 하였다11,14. 간 아미노전달효소 수치가 임상적 증상 없이 낮은 증가를 보이는 환자들은 간 아미노전달효소 수치를 자주 평가하면서 조심스럽게 추적관찰 하였고 치료 약제들의 변화는 없었다. 약제 유발성 간손상을 나타내는 증상을 보이거나 높이 증가된 간 아미노전달효소 수치를 보이는 환자는 모든 간독성 약제들을 중단하였고 간독성이 없는 ethambutol, cycloserine, quinolones, 또는 aminoglycosides으로 치료하였다. 간 아미노전달효소의 정상화 이후, 간독성을 갖는 약들은 순차적으로 다음과 같은 방법으로 도입되었다. Rifampin이 먼저 재도입되고 isoniazid는 그 이후에 재도입되었다. 항결핵제의 치료 조합이 isoniazid,rifampin, 그리고 ethambutol로 구성되어 있다면 pyrazinamide는 다시 도입되지 않고 9개월 치료를 시행하였다.

통계적 분석

값들은 평균 ± 표준편차 혹은 숫자와 퍼센트로서 표현되었다. 간경화 환자와 대조군 간의 혹은 약제 유발성 간손상 그룹과 비-약제 유발성 간손상 그룹 간의 수치 값에 관한 차이는 Student t test를 사용하여 분석되었다. 명목 변수는 x2 test 혹은 Fisher exact test를 사용하여 평가되었다.
P < 0.05는 통계적으로 유의하게 간주되었다.

연구결과

기본 특성

활동성 결핵으로 새롭게 진단받은 총 50명의 간경화 환자(평균나이60.7 ± 12.0년; 46명의 남성[92%])가 연구에 포함되었다. 전체 대상 환자 중에서, 간경화의 병인은 알코올(37명[74%]), 만성 B형 간염(10명[20%]), 그리고 만성 C형 간염(3명[6%])이였다. 전체 간경화 환자들의 평균 Child-Pugh 점수는 7.0 ± 1.2였고 Child-Pugh class A와 B는 각각 19명(38%)과 31명(62%)였다. 본 연구에 Child-Pugh class C 환자는 없었다. 표 1은 50명의 간경화 환자와 147명의 대조군 사이의 기본 특성이다. 나이, 성별, 체질량 지수, 결핵균의 감염 부위, 그리고 기저 ALT 수치는 두 그룹간에 유사했다. 그러나, 기저 AST 수치는 대조군과 비교했을 때 간경화 환자들에서 유의하게 더 높았다. 혈청 알부민과 PT 또한 간경화 환자와 대조군 사이에서 차이를 보였다. Pyrazinamide는 대조군 보다 간경화 환자에서 더 적게 사용되었다.
간경화 환자와 대조군 간의 결핵치료 중 간 기능 장애표 2는 간경화 환자와 대조군에서 결핵치료 중 발생한 간 기능 장애의 비율이다. 결핵치료 중 일시적인 아미노전달효소의 상승과 약제 유발성 간손상을 포함하는 비정상적인 간 효소 수치의 변동은 대조군 보다 간경화 환자에서 더 흔하게 관찰되었다(72% vs. 46%, P = 0.002). 일시적인 아미노전달효소의 상승은 대조군 보다 간경화 환자에서 더 자주 발생하였다(60% vs. 43%, P = 0.049). 일시적인 아미노전달효소의 상승을 보이는 모든 환자들은 증상이 없었고 초기 결핵 치료제의 지속적인 복용에도 불구하고 저절로 호전되었다. 결핵치료 동안에 약제 유발성 간손상의 발생은 또한 대조군에서 보다 간경화 환자에서 더 빈번히 관찰되었다.(12.0%vs. 3.4%, P = 0.033). 두 집단 사이의 경도, 중간, 심한 약제 유발성 간손상의 발생에 관하여 유의한 차이점은 없었지만, 중간이상의 약제 유발성 간손상은 간경화 환자에서 더 빈번히 발생하였다(8% vs. 1%, P = 0.015).
약제 유발성 간손상이 발생한 경우, 모든 환자들은 약제 유발성 간손상이 발견된 그 즉시 항결핵치료가 중단되었으며 아미노전달효소가 정상이 될 때까지 간독성이 없는 항결핵약제로 치료하였다. 6명의 약제 유발성 간손상이 발생한 간경화 환자 중 5명이 성공적으로 isoniazid와 rifampin을 재투여 받았고 치료의 마지막까지 유지 사용하였다. 심각한 약제 유발성 간손상이 발생한 한 명의 간경화 환자는 치료의 마지막 시기에 약제 유발성 간손상이 발견되었기 때문에 항결핵 요법이 중단되었다. 약제 유발성 간손상이 나타난 5명의 대조군 중, pyrazinamide 없이 isoniazid와 rifampin은 성공적으로 재투여 되었으며 항결핵 요법의 마지막까지 유지 사용되었다. 간경화가 있는 환자나 대조군에서의 항결핵요법 중 약제 유발성 간손상과 관련된 입원이나 사망은 일어나지 않았다.
결핵치료 중 발생한 약제 유발성 간손상과 관련된 요인들 결핵치료 기간 중 발생한 약제 유발성 간손상의 위험 요인을 알기 위해 나이, 성별, 체질량 지수, 기저 ALT, AST, 알부민 수치, pyrazinamide의
사용여부 등에 대해 일변량 분석과 다변량 분석을 시행하였다. 일변량 분석과 다변량 분석에서 기저 AST 수치가 결핵치료 중 발생한 약제 유발성 간손상의 유의한 위험요인으로 나타났다.

Pyrazinamide의 사용 여부에 따른 환자들의 특성

간경화 환자에서, 결핵치료 중 초기 투여 요법에 pyrazinamide를 포함했을 경우에, 비정상적인 간 효소 수치의 상승과(pyrazinamide를 투여한 76%의 환자 vs. pyrazinamide를 투여하지 않은 72%의 환자, P = 1.000), 일시적인 아미노전달효소의 상승(pyrazinamide를 투여한 60%의 환자 vs.pyrazinamide를 투여하지 않은 60%의 환자,P = 1.000), 그리고 약제 유발성 간손상(pyrazinamide를 투여한 16% 환자 vs. pyrazinamide를 투여하지 않은 8%의 환자, P = 0.667)에서 유의한 차이를 보이지 않았다. 초기 약제로 pyrazinamide를 사용한 환자와 사용하지 않은 환자 사이에 평균 Child-Pugh 점수 상 유의한 차이점은 없었다.

 

고찰

일반인들에 비해 간경화 환자들에서 결핵의 높은 유병률과 더 좋지 않은 치료결과가 알려져 있다. 그러나 결핵 치료 중 간경화와 약제 유발성 간손상의 발생에 대한 연관성은 문헌상 잘 정의되어 있지 않다.
Fernandez-Villar 등은 isoniazid, rifampicin, 그리고 pyrazinamide를 포함한 표준단기요법 치료를 받은 471명의 활동성 결핵 환자들 사이에서 약제 유발성 간손상의 위험요소들을 연구했었고 ‘고령, 만성 간질환, 알코올이나 약물의 남용, 영양결핍’등의 위험요소를 가진 환자군에서 더 빈번하게 약제 유발성 간손상이 발생함을 보여 주었다(18.2% vs. 5.8%, P <0.001)15. 그러나 이 연구에서, 만성 간질환과 B형 그리고 C형 간염을 포함한 개개의 위험요소들은 단일 변수, 다변수 분석에 있어서 통계적 유의성에 도달하지 못하였다. 더욱이, 이 연구에서의 만성 간질환은 특정한 간질환이 아니었다.
Cho 등은 항결핵치료를 받은 36명의 간경화 환자와 108명의 대조군의 비교를 통해 약제 유발성 간손상의 위험도를 평가했다. 이 연구에서 isoniazid와 rifampin은 간경화가 있는 36명 중 15명(42%)에서만 쓰였고 isoniazid와 rifampin이 포함된 용법을 사용한 환자군에 있어서 약제 유발성 간손상의 발생은 간경화가 있는 환자군과 없는 환자군 사이에서 유의 할만한 차이가 없었다(27% vs. 10%, P = 0.079).
우리의 연구는 이전의 연구들 보다 많은 실험군인 50명의 간경화 환자를 포함하고 있고 표준결핵치료 동안 간경화 환자군에서 대조군 보다 간효소수치의 상승이 더 흔함을 보여주고(72% vs. 46%, P = 0.002) 간경화 환자군에서 대조군 보다 약제 유발성 간손상이 더 빈번하게 발생함을 보여주고 있다(12% vs. 3%, P = 0.033). 더욱이, 중간에서 심한 정도의 약제 유발성 간손상의 발생은 대조군에서 보다 간경화 환자에서 더 빈번히 발생하였다(8% vs. 1%, P = 0.015).
간경화가 있는 결핵 환자의 치료에 있어 미국 흉부 학회의 현재 지침은 rifampin과 ethambutol을levofloxacin, moxifloxacin 또는 cycloserine과 함께 12~18개월 동안 사용할 것을 권고하고 있다. 그러나 항결핵제의 간독성은 간경화 환자에 있어서 잘 연구되지 않았고 이 권고된 용법의 안정성과 효용성도 입증되어 있지 않았다.
본 연구에서 비록 간경화를 지닌 환자군에서 약제 유발성 간손상이 더 빈번하게 발생하였으나, 간경화를 가진 모든 환자들은 isoniazid와 rifampin을 포함한 표준단기요법으로 성공적으로 치료 되었다. 게다가 isoniazid와 rifampin은 약제 유발성 간손상을 나타낸 6명 중 5명의 간경화 환자에 있어서 성공적으로 재도입 되었고 치료의 모든 과정에 있어서 유지되었다. 그러므로 isoniazid와 rifampin은 간 효소와 임상증상의 조심스러운 모니터링 하에 간경화를 지닌 환자에 있어서 사용될 수 있을 것이
다. 그러나 새겨두어야 할 하나의 중요한 점은 이 연구에 있어서 Child-Pugh class C이상의 진행된 간경화 환자는 없다는 것과 이러한 환자들에 있어서 isoniazid와 rifampin은 항결핵치료 중 더 심각한 약제 유발성 간손상을 초래할 수도 있다는 것이다.
본 연구는 후향적 분석의 한계를 지니고 있다. 첫 번째, 의료 기록 후향적 분석에 있어서 신빙성 있는 정보 획득의 어려움으로 인해 알코올의 소비 정도와 항결핵치료 중 아세트아미노펜과 같은 잠재적인 간독성 약물의 사용에 대한 정확한 정보는 알 수 없었다. 항결핵치료 중의 알코올 소비자체는 약제 유발성 간손상을 일으킬 수 있고 알코올성 간경화의 진행을 유발할 수 있다. 본 연구에서는 간경화의 가장 흔한 원인이 알코올이기 때문에 이는 중요한 한계점이 되겠다. 두 번째, 본 연구에서 결핵 치료 중 간독성이 생긴 대부분의 환자들에 있어서, 기저에 존재하는 바이러스성 간염의 악화 가능성에 대한 평가는 이루어지지 않았다. 세 번째, 간경화의 진단은 임상적으로 결정되었고 모든 환자에게 영상학적 검사가 이루어지지는 않았다. 비록 간 생검이 간경화 진단에 있어서 표준 진단법이지만, 이는 매우 침습적인 방법이며 본 연구의 모든 케이스들은 간경화의 전형적인 혈청학적 소견과 임상적 증상을 보여주었다. 네 번째, 본 연구에 있어서 간경화의 가장 흔한 병인은 알코올이었다. 약물에 의한 간독성의 발생은 간경화의 병인에 따라 다를 수 있다.
요약하면, 결핵 치료 중 약제 유발성 간손상은 대조군에 비해 간경화 환자에서 더 자주 발생했다. 그러나, 약제 유발성 간손상에서 회복 후 항결핵제의 재도입은 간경화 환자에서도 안전하고 성공적일 수 있었다. 이러한 연구 결과는 간경화 환자에서의 결핵 치료가 주기적 간 기능 검사가수행됨을 전제하에, isoniazid, rifampin, ethambutol, 또는 pyrazinamide가 포함된 표준단기요법 처방을 이용하여 실시될 수 있음을 시사하고 있다.